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Résultats significatifs

Publié le 6 septembre 2018
BMP9 et BMP10 font la paire dans la circulation sanguine

Rôle du TGFß et des récepteurs ALK1 et ALK5 dans la différenciation des cellules souches murines en cellules endothéliales sanguines et lymphatiques

Rôle de BMP9 dans le développement lymphatique murin

Rôle critique de BMP9 et BMP10 dans l'angiogenèse postnatale chez la souris

Maladie de Rendu-Osler. Du diagnostic à la thérapie

Traitements des patients atteints de la maladie de Rendu-Osler par un anticorps anti-VEGF (Avastin)

Étude fonctionnelle des mutations d'ALK1 et d'endogline dans la maladie de Rendu-Osler

BMP9 un nouveau facteur circulant de quiescence vasculaire produit par les hépatocytes

Identification des ligands spécifiques du récepteur orphelin ALK1 : BMP9 et BMP10




BMP9 et BMP10 font la paire dans la circulation sanguine

En étudiant comment les Bone Morphogenetic Protein contrôlent le développement et la stabilité des vaisseaux sanguins, nous venons de démontrer qu'un dérèglement de ces voies de signalisation conduit à des pathologies vasculaires graves telles que la maladie de Rendu-Osler, ou l’hypertension artérielle pulmonaire, pour lesquelles il n’existe actuellement pas de traitement curatif. (Tillet et al., 2018)





Modèle de biosynthèse de BMP9 et BMP10 in vivo : BMP9 et BMP10 sont synthétisés sous forme homodimérique, respectivement par le foie et le cœur. Le foie assure également la biosynthèse de l’hétérodimère BMP9-10, qui est la forme nouvellement caractérisées, active sur les cellules endothéliales tapissant les vaisseaux sanguins.





Rôle du TGFß et des récepteurs ALK1 et ALK5 dans la différenciation des cellules souches murines en cellules endothéliales sanguines et lymphatiques

Corps embryoïde vasculaire
Nous avons développé au laboratoire deux modèles de différenciation de cellules souches embryonnaires murines en cellules du lignage sanguin et lymphatique. Grâce au premier modèle, nous avons montré l'implication du TGFß dans la différenciation des cellules souches en cellules endothéliales ainsi que des récepteurs ALK5 et ALK1 (Mallet et al., 2006). Le deuxième modèle nous a permis de montrer le rôle inhibiteur du TGFß sur la différenciation des cellules endothéliales lymphatiques (Vittet et al., 2012).

TGFß inhibe la différenciation des cellules souches de souris en cellules endothéliales lymphatiques (en vert) sans affecter la différenciation en cellules endothéliales sanguines (rouge).





Rôle de BMP9 dans le développement lymphatique murin [en savoir plus]

En 2013, nous avons montré pour la première fois que BMP9 est impliqué dans le développement lymphatique. Nous montrons que l'absence de BMP9 diminue la formation des valves lymphatiques et le drainage lymphatique (Levet et al., 2013).

Réduction de l’efficacité du drainage lymphatique en absence de BMP9.
Le traceur (DID-lipidots fluorescents, produits par Leti/DTBS) injecté dans le coussinet de la patte s’accumule rapidement dans le ganglion poplité (flèche) chez la souris sauvage (WT), alors que chez la souris mutante (Bmp9-KO), le drainage moins efficace entraîne sa diffusion dans la patte.





Rôle critique de BMP9 et BMP10 dans l'angiogenèse postnatale chez la souris [en savoir plus]

En 2012, nous avons publié le premier travail utilisant des souris invalidées pour Bmp9 obtenues dan le cadre d'une collaboration avec une équipe américaine (S-J Lee, Baltimore). Nous montrons que BMP9 et BMP10 sont impliquées de façon redondante dans l'angiogenèse postnatale (modèle de vascularisation de la rétine) (Ricard et al., 2012).
L'injection d'anticorps neutralisants anti-BMP10 inhibe la vascularisation de la rétine dans des souriceaux génétiquement invalidés pour BMP9.
Marquage avec une lectine fluorescente spécifique des cellules endothéliales, images obtenues au microscope confocal. Barre = 200 µm.
 





Maladie de rendu-Osler. Du diagnostic à la thérapie [en savoir plus]

En 2014 notre équipe a mis au point un test cellulaire permettant de discriminer les variants génétiques sans conséquences fonctionnelles, et les mutants pouvant être prédits comme pathogènes. Ce test peut-être utilisé par les généticiens comme outil diagnostic pour l'étude de nouvelles mutations et ouvre la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques. (Malet et al., 2014).





Traitements des patients atteints de la maladie de Rendu-Osler par un anticorps anti-VEGF (Avastin) [en savoir plus]

Notre équipe a également participé au premier essai clinique national visant à traiter les patients atteints de la maladie de Rendu-Osler par un anticorps anti-VEGF. Cette étude montre qu'un traitement anti-VEGF améliore significativement les épistaxis (saignements de nez) et l'index cardiaque de ces patients (Dupuis-Girod et al., 2010).





Étude fonctionnelle des mutations d'ALK1 et d'endogline dans la maladie de Rendu-Osler [en savoir plus]

L'identification de BMP9 comme ligand spécifique d'ALK1 nous a permis, avec le service de génétique moléculaire de l'hôpital E. Herriot à Lyon, de développer un test fonctionnel qui permet de différencier les mutations pathogènes des polymorphismes des patients HHT2 et HTAP et d'identifier des acides aminés impliqués dans des fonctions clé du récepteur ALK1 (Ricard et al., 2010). Une étude similaire est actuellement en cours concernant des mutations du corécepteur endogline identifiées chez des patients susceptibles d'être atteint d'HHT1.
Mutations du récepteur ALK1 étudiées dans ce travail.
Identification de mutations non pathogéniques (
en violet). En noir, les mutations pathogéniques.





BMP9 un nouveau facteur circulant de quiescence vasculaire [en savoir plus] produit par les hépatocytes [en savoir plus]

Balance vasculaire VEGF/BMP9
En 2008, nous avons montré que BMP9 est présent dans le sérum et le plasma humain à des concentrations biologiquement actives (5 ng/ml). Nous avons également montré que l'addition de BMP9, in vivo, inhibe la néo-angiogenèse chez la souris (modèle d'implantation sous-cutanée d'éponge) et entraine une vasoconstriction de la membrane chorio-allantoïdienne du poulet. Ces résultats nous ont permis de proposer BMP9 comme un facteur circulant clé de quiescence vasculaire (David et al., 2008) et de proposer un nouveau modèle où la maladie de Rendu-Osler ne serait pas une maladie du TGFß mais des BMPs (voir éditorial Bailly S 2008).

En 2012, nous avons confirmé l'expression de BMP9 par le foie et identifié que les hépatocytes et les cellules épithéliales des canaux biliaires étaient les principales cellules productrices de BMP9. Nous avons également caractérisé biochimiquement les formes circulantes de BMP9 (Bidart et al., 2012).
Expression de BMP9 par les hépatocytes et les cellules epithéliales du canal biliaire.
Immunomarquage en brun par un anticorps dirigé contre BMP9 sur une coupe de foie humain.


Identification des ligands spécifiques du récepteur orphelin ALK1 : BMP9 et BMP10 [en savoir plus]

En 2007, notre équipe a été la première à identifier les ligands du récepteur orphelin ALK1. Ce sont les protéines BMP9 (Bone Morphogenetic Protein) et BMP10 deux membres de la famille TGFß (David et al., 2007). Nous avons également montré que l'addition de BMP9 inhibe la migration et la prolifération des cellules endothéliales humaines. Ce résultat confirmait notre travail précédent obtenu avec une forme constitutivement active d'ALK1 (Lamouille et al., 2002).