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UMR_S 1036 CEA/Inserm/Université Grenoble Alpes

Laboratoire Biologie du Cancer et de l'Infection

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Publié le 29 mars 2016





Le Laboratoire Biologie du Cancer et de l’Infection (UMR_S 1036 CEA/Inserm/ UJF) est né de la réunion de plusieurs équipes de recherche de notre institut qui ont souhaité s’associer pour relever ensemble quelques défis majeurs de biologie cellulaire et moléculaire dans le domaine de la santé. Ces domaines de recherche concernent d’une part les infections bactériennes et d’autre part le cancer. Nos approches méthodologiques vont de l’étude de systèmes protéiques isolés et en complexe macromoléculaire à l’étude physiopathologique de modèles animaux (essentiellement murins) de surexpression ou d’invalidation des gènes étudiés.

Nos objectifs majeurs pour les cinq prochaines années sont à la fois d’accroître notre compréhension des mécanismes de l’infection et du cancer au niveau moléculaire et de développer des applications d’intérêt médical en terme de diagnostic et de thérapeutique. Le potentiel technologique remarquable de notre institut (criblage de chimiothèques, de banques de siRNAs, protéomique quantitative, nouvelles microscopies) sera un atout déterminant dans la réalisation compétitive de nos objectifs.
De façon plus détaillée, nos activités se déclinent autour des questions suivantes :

Infection
L'émergence de souches bactériennes multi-résistantes aux antibiotiques est devenue un véritable problème de santé publique. Plusieurs bactéries à Gram-négatif responsables d'infections graves comme des pneumopathies, des diarrhées ou la peste, sont concernées par ce phénomène. Une des stratégies pour combattre ce fléau est d’étudier les mécanismes moléculaires de la virulence dans le but d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de stimuler la découverte de nouveaux médicaments. BCI s'intéresse aux mécanismes moléculaires de la pathogénie bactérienne et aux réponses de la cellule à l’infection. Nous étudions au niveau fonctionnel et structural les systèmes de sécrétion impliqués dans l'export des toxines, notamment chez le pathogène modèle Pseudomonas aeruginosa.



Cellule endothéliale en cours d'infection par Pseudomonas aeruginosa (vert). En bleu le noyau de la cellule endothéliale.

Les voies de signalisation, côté pathogène et côté cellules-eucaryotes cibles ainsi que les cibles des toxines sont étudiées dans différents modèles cellulaires. Dans ce contexte, une collaboration avec l’équipe BGE/BioMics a été initiée pour cribler le kinome humain par l’approche siRNA lors d’interaction hôte-pathogène. Nous participons au programme de la DSV dans le domaine de la bio-sécurité en étudiant des cibles potentielles anti-infectieuses et des candidats vaccinaux de pathogènes majeurs. Les outils moléculaires issus de notre travail seront appliqués, d’une part, à la caractérisation des souches cliniques hyper-virulentes (collaboration avec le CHU de Grenoble) et d’autre part, au criblage de chimiothèques pour de nouveaux antibiotiques. Ceci implique notre collaboration de longue date avec l’IBS pour établir une connaissance complète des cibles au niveau atomique.

Cancer
Les progrès récents dans les thérapies anti-cancéreuses sont venus des thérapies ciblées. Malgré les progrès accomplis, beaucoup reste à faire dans l’identification de cibles moléculaires pertinentes et dans le développement d’inhibiteurs de ces cibles présentant un minimum d’effets secondaires. BCI a choisi de se focaliser sur deux types de cibles : les protéine-kinases dérégulées dans les cellules cancéreuses et les vaisseaux sanguins tumoraux dont la croissance est un pré-requis à la croissance et à la dissémination métastatique des tumeurs cancéreuses. Notre approche est double : comprendre les mécanismes et développer des outils diagnostiques et/ou thérapeutiques.



Les réseaux vasculaires sanguin (rouge) et lymphatique (vert) du derme de queue de souris. Les cellules endothéliales qui tapissent ces vaisseaux sont les sujets d'études du laboratoire BCI.
Confocal de notre institut, grossissement x20


En collaboration avec le CHU de Grenoble et l’équipe BGE/BioMics, un criblage par siRNAs de l’ensemble des kinases du génome humain sera entrepris sur des modèles miniaturisés de cultures tridimensionnelles de cellules tumorales rénales humaines afin de déterminer la combinaison de kinases indispensables à la croissance de ces tumeurs.
Les mécanismes de l’angiogenèse sont étudiés dans le contexte physiologique tel que le développement du placenta au cours de la grossesse et le contexte pathologique, en particulier lors de l’angiogenèse tumorale. Nous focalisons nos études sur le facteur de croissance EG-VEGF et ses récepteurs PKR, le récepteur endothélial ALK1 et son ligand BMP9 et sur la VE-cadhérine, protéine constitutive des jonctions adhérentes inter-endothéliales Le dosage sérique d’EG-VEGF, de BMP9, ainsi que des formes solubles de VE-cadhérine et d’ALK1 font l’objet de plusieurs études cliniques où leur intérêt comme marqueur diagnostique est évalué.
Par ailleurs, une nouvelle stratégie thérapeutique multi-cibles faisant appel aux propriétés biologiques anti-angiogéniques de la protéine TIS11b a été validée récemment sur un modèle de tumeurs cancéreuses murines sous-cutanées. Un modèle orthotopique de progression tumorale corticosurrénalienne développé dans notre laboratoire sera mis à profit pour affiner ce nouveau traitement anti-tumoral.

BCI est membre fondateur de deux Structures Fédératives de Recherche de l’UJF : notre institut et le GIRC (Grenoble Institut de Recherche sur le Cancer). Son ambition est de continuer à progresser dans l’excellence de ses recherches, en interaction avec ses partenaires scientifiques grenoblois du CEA-Grenoble et de l’Université Grenoble Alpes et, plus largement, avec ses collaborateurs français et internationaux.

UMR_S 1036 CEA/Inserm/UJF



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