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Fait marquant | Cytosquelette

Microtubules, souris et psychiatrie



Le Groupe Physiopathologie du Cytosquelette a montré que des doses faibles d'épothilone D, améliorent la transmission synaptique et le comportement dans les souris déficientes en STOP. Cette même équipe montre l'importance du cycle tyrosination/ détyrosination de la tubuline par l'utilisation d'un autre modèle animal réalisé par ces chercheurs.​
Publié le 6 mai 2008

Les microtubules sont impliqués dans la mitose, dans les mécanismes de morphogenèse cellulaire et dans l’organisation des compartiments sub-cellulaires. Les fonctions microtubulaires dépendent des propriétés dynamiques intrinsèques des microtubules, de leur modulation par une large variété d’effecteurs spécialisés, et d’une centaine de moteurs moléculaires.​

Fondé sur des études de la dynamique microtubulaire in vitro, le Groupe Physiopathologie du Cytosquelette recherche des effecteurs microtubulaires nouveaux, étudie les conséquences de leur perturbation au niveaux moléculaire et cellulaire, ou dans l’animal entier, et évalue leur intérêt en physiologie et en pathologie. À l’heure actuelle les travaux de ces chercheurs sont centrés sur l’étude d’une modification covalente spécifique de la tubuline (cycle de tyrosination détyrosination) et sur de puissants effecteurs de la stabilité des microtubules, les protéines STOP.

Les souris déficientes en
STOP (Stable Tubule Only Polypeptides) présentent des défauts synaptiques et comportementaux sensibles aux neuroleptiques, symptômes réminiscents de la schizophrénie (Figure 1). Les chercheurs de cette équipe utilisent comme système modèle des souris dont le gène codant pour la protéine STOP a été supprimé afin d’étudier les bases moléculaires et physiopathologiques de troubles reliés aux pathologies mentales ainsi que pour tester de nouveaux anti-psychotropes [1-12]. À ce titre ils ont démontré l’effet bénéfique de drogues microtubulaires, les épothilones, sur les symptômes des souris déficientes en protéines STOP et breveté l’utilisation des épothilones en psychiatrie (Andrieux et al. Use of epothilones in the treatment of psychotic disorders with neuronal connectivity defects, 2004, N°EP 04290249.4).
Récemment, les chercheurs de ce laboratoire ont identifié et caractérisé une protéine homologue aux STOP, la protéine SL21. Les souris déficientes en SL21 ainsi que les souris double KO STOP/SL21 sont en cours de caractérisation.



Figure 1 : Les souris déficientes en STOP présentent de graves défauts de maternage, ceux-ci sont améliorés par un traitement aux épothilones : les mères s’occupent des souriceaux.

Les chercheurs de cette équipe analysent également les conséquences d’une modification post-traductionnelle de la tubuline, la réaction de tyrosination. La tyrosine C-terminale de la tubuline est cycliquement clivée par une carboxypeptidase (TCP) non identifiée et ré-ajoutée par la tubuline-tyrosine-ligase (TTL).
Ces chercheurs ont étudié cette modification dans le système levure (
Figure 2) où la génétique est plus aisée. Ainsi ils ont pu montrer que l’acide aminé C-terminal de la tubuline est crucial pour l’interaction des microtubules avec les protéines de bouts +.
Finalement, cette équipe a développé des souris déficientes en TTL. Cette mutation révèle le rôle primordial du cycle de tyrosination/détyrosination, en effet les souris meurent après la naissance. L’analyse des cellules (neurones et fibroblastes) issues des nouveaux-nés déficients en TTL a montré à nouveau l’importance du dernier acide aminé de la tubuline pour l’interaction entre d’une part les microtubules et d’autres part les protéines de bout + ou des moteurs dépolymérisants. Ces interactions sont inhibées lorsque la tubuline est détyrosinée.



Figure 2 : Levures sauvages (gauche) et mutées sur l’acide aminé C-terminal (droite).
En orange : « centre organisateur du fuseau ; en vert, protéines des bouts + présentes sur les microtubules dans la levure sauvage et absentes dans la levure mutée.


Les souris déficientes pour l’enzyme réverse (TCP) sont en cours de développement.

Les STOP (Stable Tubule Only Polypeptides) sont des protéines associées aux microtubules responsables de la stabilisation des microtubules neuronaux. Leur suppression induit chez la souris des déficiences synaptiques.
Les bouts plus des microtubules (bouts +) sont capables d'accumuler des protéines spécifiques jouant un rôle dans le contrôle de la dynamique microtubulaire et dans l'interaction des MT avec le cortex cellulaire.

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