Vous êtes ici : Accueil > Actualité > Biomarqueur de prédiction de réponse aux thérapies ciblées dans le cancer du rein métastatique

Fait marquant | Cancer | Biomarqueurs

Biomarqueur de prédiction de réponse aux thérapies ciblées dans le cancer du rein métastatique




​Les travaux de chercheurs du laboratoire Biologie du Cancer et de l'Infection mettent en évidence l'intérêt de la forme soluble de la VE-cadhérine dans le suivi des patients atteints de cancer du rein métastatique traités avec des thérapies ciblées telles que les inhibiteurs de la tyrosine-kinase.

Publié le 26 juin 2018
Le Cancer du Rein Métastatique est un cancer très vascularisé. Depuis quelques années, des thérapies ciblées ont été développées comportant les inhibiteurs de tyrosine-kinase multi-cibles (sunitinib, sorafénib, axitinib et pazopanib), des inhibiteurs de sérine-thréonine kinases représentés par le temsirolimus, l’évérolimus. Depuis son approbation en 2006, le sunitinib est le référentiel de soin en première ligne du cancer du rein métastatique qui a permis une forte amélioration de la survie. Cependant, des résistances au traitement peuvent apparaître entre 6 à 36 mois. Afin de prédire très tôt cette résistance, Il serait intéressant de trouver des biomarqueurs.

En 2013, les chercheurs de l’équipe Mécanismes d'Invasion en Angiogenèse et dans le Cancer du laboratoire Biologie du Cancer et de l’Infection ont découvert une forme soluble de la VE-cadhérine* dans le sang de patients porteurs de tumeurs cérébrales [1]. Pour comprendre comment une protéine transmembranaire pouvait se retrouver sous forme circulante dans ce type de cancer, les chercheurs ont réalisé des expériences cellulaires et ont montré que le VEGF (facteur de croissance impliqué dans la vascularisation des tumeurs) induisait la phosphorylation de la VE-cadhérine dans son domaine cytoplasmique via l’activation de la tyrosine kinase Src. Parallèlement, ils ont découverts la libération du domaine extracellulaire de la protéine (sVE) dans le milieu de culture (Figure). Ceci suggérait que la phosphorylation précédait le processus de clivage de la protéine. Ces modifications post-traductionnelles sont responsables d’une déstabilisation des cellules endothéliales (CE) qui entraîne une augmentation de leurs capacités migratoires. Ces propriétés caractérisent les CE des capillaires tumoraux.
Les chercheurs se sont alors posé la question de savoir quel serait l’effet des médicaments utilisés dans le cancer du rein sur ces modifications de la VE-cadhérine et son intérêt en tant que biomarqueur de réponse au traitement. Les résultats montrent que [2], sur un modèle de monocouche de CE mimant l'endothélium vasculaire, le sunitinib bloque les effets précoces du VEGF sur la VE-cadhérine (phosphorylation puis clivage). Ceci n’est pas le cas des inhibiteurs de sérine-thréonine kinases, ni d’autres thérapies. Dans un modèle de culture en 3 D (sphéroïdes) comportant des CE et des cellules tumorales, le sunitinib inhibe fortement la migration des CE. Ce médicament semble donc impacter la VE-cadhérine en la maintenant dans une structure intègre.
La collaboration avec les cliniciens a permis de montrer que chez les patients porteurs de cancer du rein où la forme soluble de VE-cadhérine est détectée, le taux de cette forme est diminué après 4 semaines de traitement par le sunitinib. Cette diminution de sVE permet d’identifier de façon très précoce les patients répondeurs. Aucune diminution n’est observée chez les patients non répondeurs. Le mécanisme de cette non-réponse reste à être étudié.

Ces travaux, dont ceux de H. Polena et A Khalil-Mgharbel (post-doc), ont été financés par la Fondation ARC et la Ligue contre le Cancer (comité Isère). Ils ouvrent de nouvelles perspectives pour l’utilisation de la forme soluble de la VE-cadhérine comme biomarqueur à des fins de médecine personnalisée.


Modifications post-traductionnelles de la VE-cadhérine.
Le VEGF induit des modifications structurelles de la VE-cadhérine (phosphorylation sur Y685 et clivage du domaine extracellulaire) en liant son récepteur et activant les voies Src et PI3K. Ces modifications sont bloquées par le sunitinib. Le clivage du domaine extracellulaire de VE-cadhérine est dépendant de protéases extracellulaires (MMP ) sécrétées par les cellules tumorales. Ces données proposent sVE comme biomarqueur candidat potentiel des thérapies personnalisées.

* La VE-cadhérine est un biomarqueur spécifique des cellules endothéliales dont la phosphorylation et le clivage participent à la déstabilisation des jonctions endothéliales.

Haut de page