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Fait marquant | Protéomique

Relever le défi de l’analyse protéomique des histones




Des chercheurs du laboratoire Biologie à Grande Échelle ont créé une base de séquences protéiques des histones qui se révèlera très utile pour explorer la multitude des modifications post-traductionnelles de ces protéines qui contribuent à réguler finement la structure et les fonctions de la chromatine.

Publié le 26 juin 2018
Au sein de chacune de nos cellules, deux mètres d'ADN sont repliés dans un noyau de 10 µm de diamètre. L’intégrité et la fonctionnalité du génome, essentielles à la survie cellulaire notamment via une régulation adéquate de la transcription, sont préservées par les histones. Ces protéines s'associent pour former le nucléosome, unité de base de la chromatine. Cette structure se répète et s'organise à différentes échelles, pour aboutir à la structure la plus compacte constituée par le chromosome métaphasique. Alors que séquencer un génome est devenu routinier, caractériser les histones constitue encore un défi analytique du fait de variations subtiles de séquences en acides aminés entre isoformes et variants d’histones d’une part, et du fait des multiples modifications covalentes qui les décorent de façon dynamique.

À ce jour, un peu plus de 80 séquences d’histones ont été décrites, codées par différents gènes et/ou provenant de phénomènes d’épissage alternatif. Certaines histones ont des séquences très différentes, de par l’ajout d'un domaine macromoléculaire entier. D'autres séquences d’histones varient de seulement quelques acides aminés répartis au sein de la séquence protéique. La description de toutes les formes d’histones s'est faite au fil des années, au sein de différentes espèces.
Pour contribuer à l’effort collectif visant à définir une nomenclature précise et univoque, et fournir une liste de séquences de référence utile aux analyses protéomiques d’histones, l’équipe Étude de la Dynamique des Protéomes du laboratoire Biologie à Grande Échelle a précédemment effectué un patient travail d’inventaire des séquences d’histones présentes chez l’homme et la souris [1]. Ce travail a permis de constituer un socle solide pour la mise au point d’une méthode d’analyse protéomique ciblée d’un nombre maximum de variants des histones H2A et H2B [2].
À partir d’un extrait de protéines liées à la chromatine consistant en un mélange d’environ 1500 protéines, les chercheurs ont ainsi pu identifier 25 variants parmi lesquels des séquences se distinguant par un subtil « jeu de taquin » entre acides aminés. Ils ont pu mettre en évidence une abondance très accrue de plusieurs isoformes de H2A.L.1 en fin de spermatogenèse chez la souris et révéler une plus forte abondance de ces isoformes dans un modèle souris d’infertilité masculine.

Cette base de séquences protéiques sera très utile pour explorer la multitude des modifications post-traductionnelles des histones qui contribuent à réguler finement la structure et les fonctions de la chromatine [3].



Représentation schématique du repliement de l’ADN, présentant les histones associées pour former le nucléosome, unité de base de la chromatine.

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