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Fait marquant | Maladies infectieuses

Une bonne nouvelle pour soigner les infections fongiques




Des chercheurs du laboratoire Biologie à Grande Échelle font la preuve du concept que des inhibiteurs des bromodomaines des protéines de la famille BET peuvent être utilisé pour développer de nouvelles molécules antifongiques.

Publié le 5 décembre 2017
Alors qu’il existe une vingtaine de classes d’antibiotique pour lutter contre les bactéries, seules quatre familles de médicaments permettent de soigner les infections graves provoquées par des champignons pathogènes. Ces champignons s’infiltrent dans le sang, les poumons ou le cœur lorsque les patients ont un système immunitaire affaibli. A l'origine de 1,5 millions de morts par an, il est urgent de développer de nouvelles molécules antifongiques pour lutter contre ces infections qui représentent un enjeu majeur de santé publique.

Les protéines de la famille BET modulent l’expression des gènes en liant la chromatine par le biais de leurs bromodomaines, un type de domaine structural qui reconnaît spécifiquement les lysines acétylées. Des inhibiteurs ciblant les bromodomaines BET humains ont été développés au cours des dernières années et sont en cours d'évaluation clinique pour le traitement du cancer, des maladies cardiovasculaires et des maladies inflammatoires.
L’inhibition des bromodomaines apparaît comme une solution prometteuse pour découvrir de nouveaux traitements antifongiques. Ainsi, des chercheurs de l’équipe Étude de la Dynamique des Protéomes du laboratoire Biologie à Grande Échelle ont étudié les bromodomaines de Bdf1, une protéine de la famille des protéines BET qui est retrouvée chez les champignons pathogènes. Ils ont montré que la mutation des bromodomaines de Bdf1 tue Candida albicans, une levure pathogène fréquemment isolée chez les patients infectés, et diminue sa virulence dans des modèles d'infection généralisée de souris. Bdf1 et ses bromodomaines constituent donc une nouvelle cible thérapeutique chez Candida albicans. Dans ce contexte, des molécules capables de se fixer spécifiquement sur les bromodomaines de Bdf1 ont été recherchées ; certaines molécules identifiées s’avèrent posséder une forte sélectivité pour les bromodomaines de levure comparés aux bromodomaines humains. Les modes de liaison de ces inhibiteurs ont été déterminés en collaboration avec l’IBS, ce qui a permis d’expliquer leur sélectivité pour les bromodomaines de levure par l’existence de différences (mineures) dans la structure des poches de liaison des bromodomaines humains et de levure. De façon très prometteuse, ces molécules se sont révélées toxiques pour C. albicans lorsqu’elles ont été ajoutées dans le milieu de culture des levures.
Ces résultats établissent la preuve de concept que l'inhibition des bromodomaines BET est une stratégie antifongique prometteuse et ils identifient Bdf1 comme une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement des infections fongiques généralisées.




Représentation de surface montrant la poche de liaison du bromodomaine 2 de la protéine Bdf1 de Candida albicans liée au composé A

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