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Mutations des tubulines et retard mental


​​Des expériences menées chez la levure pour comprendre les causes du handicap mental on permis aux chercheurs du groupe Physiopathologie du Cytosquelette d'expliquer l’origine moléculaire de certains défauts du cortex chez l’Homme.

Publié le 29 janvier 2014
Les causes du retard mental sont longtemps restées inconnues. Il apparaît maintenant qu’elles sont dues à des défauts de formation du cortex, de connectivité neuronale ou encore des perturbations de la communication neuronale et du fonctionnement synaptique. Les différentes techniques d’imagerie cérébrale ont permis d’observer une perturbation de l’établissement, du nombre et de l’organisation des gyri corticaux (Figure). L’incidence de ces malformations corticales n’est pas connue. Au niveau moléculaire, le cytosquelette est un élément déterminant dans le contrôle de ces mécanismes puisque l’on a identifié des mutations des gènes codant pour les tubulines (composant des microtubules) et pour des protéines associées aux microtubules. Ces pathologies sont à ce titre décrites comme des « tubulinopathies ». Malgré cette très forte implication du cytosquelette microtubulaire dans le développement du cortex cérébral, les mécanismes perturbés par les mutations sont peu connus.

Les microtubules sont l’un des principaux composants du cytosquelette eucaryote. La polymérisation de ces fibres à partir d’hétérodimères α et ß de tubuline est initiée sur le centrosome par une tubuline spéciale la γ tubuline. Les microtubules sont impliqués dans la morphogenèse, le trafic intracellulaire et la motilité. L’étude des mutations chez les mammifères, et a fortiori chez l’homme, est rendue complexe par la redondance des gènes des différentes sous unités de tubuline (treize gènes), dont la spécificité d’expression tissulaire ou temporale est très peu connue.
Dans ce contexte des chercheurs du groupe ​Physiopathologie du Cytosquelette en collaboration avec celui de Jamel Chelly de l’Institut Cochin, ont analysé des mutations ponctuelles de tubuline chez des patients atteints de malformations corticales. Les gènes affectés sont un allèle de la γ-tubuline, et trois moteurs moléculaires. Dans ce travail, les mutations rencontrées sur le gène de la γ-tubuline de ces malades ont été reproduites chez Saccharomyces cerevisiae. Dans cet organisme, chaque isotype de tubuline est codé par un seul allèle, ce qui est très avantageux pour une étude génétique. De plus, il existe 75% d’identité entre la tubuline ​α humaine et celle de levure. Ces chercheurs ont ensuite analysé par vidéo-microscopie, l’effet de ces mutations sur les microtubules. Ils ont alors observé une réorganisation complète du cytosquelette microtubulaire avec des changements drastiques du nombre et de la longueur des microtubules (Figure), ainsi que des microtubules détachés du centre organisateur et qui flottent dans le cytoplasme cellulaire. Ces phénotypes ont pour conséquence des défauts de ségrégation du noyau entre les cellules filles et mères. Finalement, l’amplitude des phénotypes observés chez la levure est corrélée à la sévérité de la maladie chez l’homme.

Cette approche apparaît prometteuse pour mieux comprendre les conséquences des mutations des tubulines rencontrées chez l’homme.


Aspect radiologique en IRM d’un cerveau adulte normal (A) et de celui d’un patient présentant une mutation dans le gène de la γ-tubuline (B). Le ruban cortical est épais avec une quasi agyrie postérieure (absence de sillons) et une giration antérieure peu marquée.
Image au microscope de cellules de levure marquée par une protéine fluorescente qui s’associe aux microtubules. Dans une cellule normale (C) les microtubules sont organisés entre les cellules mères et filles ; ils permettent la séparation du noyau pendant la mitose. Dans les cellules où le gène de la γ​-tubuline est muté (D), les microtubules sont beaucoup plus nombreux et beaucoup plus longs. Ils ont perdu leur organisation et des défauts de la ségrégation du noyau sont fréquemment rencontrés.



Il est possible d'identifier des figures constantes capables de caractériser les sillons cérébraux. Ce sont ces sillons constants qui servent à définir l’anatomie des hémisphères en lobes et en gyri cérébraux.

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