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Un acide aminé essentiel pour la tubuline et les microtubules



​Des chercheurs du Groupe Physiopathologie du Cytosquelette ont démontré que la sérine 172 de la tubuline a des fonctions de régulation de la dynamique des microtubules affectant la division cellulaire. Une défaill​ance dans ces fonctions, comme c’est le cas lors de mutations retrouvées chez l’homme, peut conduire à des pathologies graves.​​

Publié le 13 décembre 2010
Dans toutes les cellules eucaryotes, depuis les organismes unicellulaires comme la levure jusqu’aux cellules de mammifères les plus élaborées comme les neurones ou les cellules musculaires, les microtubules (Figure 1) jouent un rôle prépondérant dans de nombreux processus comme la polarité cellulaire, le transport intracellulaire d’organites ou encore la séparation des chromosomes lors de la mitose. Les fonctions microtubulaires sont régulées pas des protéines associées (MAPs, moteurs moléculaires, +TIPs …) et la brique des microtubules, le dimère de tubuline α et ß, fait l’objet de nombreuses modifications post-traductionnelles dont on commence seulement à entrevoir l’importance physiologique.

L'une de ces modifications post-traductionnelles a été identifiée par des chercheurs du Groupe Physiopathologie du Cytosquelette (GPC/iRTSV et équipe 1 et équipe 4 de l'Institut des Neurosciences de Grenoble). Il s'agit d'une phosphorylation de la sous-unité ß de la tubuline au niveau de la sérine en position 172 [1]. Cette sérine est phosphorylée par la kinase Cdk1 (cyclin-dependent kinase), qui orchestre l’entrée des cellules en mitose. Elle semble également importante dans les cellules différenciées puisqu'une mutation de cet acide aminé est la cause d’une maladie neuronale humaine grave appelée polymicrogyria asymétrique (Jaglin et al. 2009).


Figure 1 - Les microtubules au cours de la division cellulaire.
A - Fibroblaste de souris en interphase du cycle cellulaire. Les microtubules sont en vert sur cette immunofluorescence et remplissent différentes fonctions comme l'ancrage du reticulum endoplasmique et le transport d'organites.
B et C - Sous l'action de la kinase Cdk1, les microtubules se réorganisent pour former le fuseau mitotique qui servira à séparer les chromosomes (en bleu) entre les deux cellules filles.


Afin de mieux comprendre son rôle dans la tubuline et les microtubules, les chercheurs du Groupe Physiopathologie du Cytosquelette ont généré deux mutations différentes de cet acide aminé dans la tubuline ß chez Saccharomyces cerevisiae [1]. Cette levure a été choisie comme modèle d’étude car elle ne possède qu’un seul gène de tubuline ß, ce qui en facilite l'étude.
Les levures mutées ainsi obtenues S172A et S172E (
Figure 2), présentent toutes deux des problèmes de division cellulaire à température non permissive : leurs noyaux sont mal positionnés lors de la mitose, aboutissant à des aneuploïdies ou des polyploïdies, et la dynamique générale des microtubules est altérée. De plus, les mutations de la sérine 172 empêchent la fonction normale des effecteurs microtubulaires, en particulier des moteurs moléculaires (dynéine) et des protéines des extrémités + des microtubules (+TIPs). Enfin, les deux mutations sont délétères pour la levure quand elles sont associées à une absence d’un « point de contrôle » mitotique.


Figure 2 - Les mutations de la sérine 172 altèrent le nombre et la dynamique des microtubules dans la levure Saccharomyces cerevisiae.
Dans ces levures, les microtubules sont marqués avec une protéine fluorescente. En haut, les levures contrôle et mutées (S172A et S172E) sont filmées à la fois en microscopie optique (haut) et en fluorescence (milieu). Le trajet de chaque microtubule au cours du film est retracé en différentes couleurs (bas). Le mutant S172A a moins de microtubules et ils sont moins dynamiques que dans les levures contrôles ou S172E.

L’ensemble de ces résultats a permis de démontrer que la sérine 172 de la ß tubuline a des fonctions de régulation de la dynamique des microtubules affectant la division cellulaire. Une défaillance dans ces fonctions, comme c’est le cas lors de mutations retrouvées chez l’homme, peut conduire à des pathologies graves.

La température permissive est la température à laquelle un phénotype mutant n'est pas observé, même s'il y a présence d'un allèle mutant. En revanche, la température non permissive est la température à laquelle le phénotype mutant est observé.

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