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Pathogenèse Bactérienne et Réponses Cellulaires

Publié le 9 août 2018


Chef d'équipe

Ina Attrée
Directeur de recherche CNRS, HDR


Adresse
Institut de Biosciences et Biotechnologies de Grenoble
Laboratoire Biologie du Cancer et de l'Infection
PBRC
CEA-Grenoble
17 avenue des Martyrs
38 054 Grenoble cedex 9
Tel. : 04 38 78 34 83
Fax : 04 38 78 44 99


Membres de l'équipe

Claire Bama, technicienne assistante CEA,
Stéphanie Bouillot, technicienne CEA,
François Cretin, maître de conférences UJF,
Sylvie Elsen, chercheur CNRS (CR), HDR,
Eric Faudry, ingénieur-chercheur CEA (CR),
Philippe Huber, ingénieur-chercheur CEA (DR), HDR,
Antoine Maillard, ingénieur-chercheur CEA (CR)
Marie-Pierre Mendez, ITA CNRS, gestionnaire de l’équipe
Michel Ragno, technicien CNRS,
Mylène Robert-Genthon, ingénieur d'études CNRS,

Alice Berry, doctorante
Vincent Deruelle, doctorant
Tuan Dung NGO, doctorant
Stéphane Pont, doctorant
Julian Trouillon, doctorant




Présentation


L'intérêt principal de notre équipe est l'étude de la pathogenèse bactérienne, et notre modèle est la bactérie gram-négative Pseudomonas aeruginosa. Cette bactérie présente une forte capacité d'adaptation à différents environnements ; elle a été détectée dans une grande variété d'écosystèmes et elle est traditionnellement associée aux activités humaines. Cette bactérie est capable de coloniser différents hôtes, l'homme mais également les insectes, des plantes et d'autres animaux. Chez les personnes saines, P. aeruginosa est présente sur la peau, dans les voies aériennes supérieures et le tractus gastro-intestinal.

P. aeruginosa est cependant reconnue comme un pathogène opportuniste dangereux ; elle provoque des infections chroniques ou aiguës, en particulier chez les patients atteints de mucoviscidose ou immunodéprimés, ou lorsque les malades ont une assistance respiratoire. P. aeruginosa est donc un agent responsable d'infections nosocomiales. La principale difficulté pour traiter les patients infectés par cette bactérie est sa multi-résistance aux antibiotiques et ses importantes facultés d'adaptation, qui conduisent à la synthèse de nombreux produits toxiques permettant l'invasion de l'hôte par la bactérie, sa colonisation et sa dissémination dans l'organisme.

P. aeruginosa possède plusieurs systèmes de sécrétion qui permettent le transfert des protéines bactériennes vers le milieu extracellulaire ou leur translocation directement dans le cytoplasme de la cellule cible. Ces systèmes de sécrétion confèrent à la bactérie sa capacité de virulence, qui peut varier en fonction de la combinaison des toxines produites par chaque souche.

Notre équipe cherche à comprendre les stratégies de virulence utilisées par P. aeruginosa lors de l'infection. Plus particulièrement, notre objectif est d'identifier les mécanismes moléculaires que le pathogène utilise pour coloniser des organes et pour traverser les barrières épithéliales et endothéliales de l'organisme, provoquant ainsi des infections généralisées. Pour cela, nous avons développé une chaîne de procédures ("pipeline") nous permettant d'étudier des protéines bactériennes par des approches intégrées (génétique, biochimique, microbiologique et par infection de modèles cellulaires et in vivo) afin d'identifier leur(s) rôle(s) en pathologie humaine. En étudiant les systèmes de sécrétion et les toxines sécrétées responsables des effets cellulaires chez l'hôte, notre équipe se positionne à l'interface avec la recherche translationnelle.



Deux axes principaux de recherche

L'étude du système de sécrétion de type III (SST3) : son assemblage, sa régulation et sa fonction

Le SST3 délivre des toxines directement dans le cytoplasme de la cellule cible ; il est reconnu comme le facteur de virulence le plus puissant de P. aeruginosa. Notre équipe a étudié plusieurs composants du SST3, son action sur la cellule cible et sa régulation. Au total, nous avons produit 13 protéines du SST3 et obtenu des anticorps spécifiques. Nous avons généré des souches mutantes pour la plupart de ces protéines et analysé leur phénotype. Nous avons en particulier étudié le translocon, qui vient s'insérer dans la membrane de la cellule cible et facilite le passage des toxines vers le cytoplasme de la cellule eucaryote. En outre, nous avons identifié certains mécanismes moléculaires induits par les toxines une fois injectées dans la cellule.

L'identification d'un nouveau type de virulence de P. aeruginosa


En 2011, en collaboration avec les services de microbiologie et de soins intensifs du CHU de Grenoble, nous avons analysé une cohorte de souches de P. aeruginosa responsables de pneumonies chez des patients avec assistance respiratoire. Ce travail a conduit :


• A la caractérisation génétique d'un nouveau type de souches pathogènes ne possédant pas le SST3
• A la démonstration de l'hyper-virulence de ces souches, qui provoquent des pneumonies hémorragiques
• A l'identification d'une toxine sécrétée par ces bactéries dans le milieu extracellulaire, que nous avons nommée Exolysine.


Collaborations

France et étranger
CHU Grenoble, IBS Grenoble, réseau français « GDR Pseudomonas » (6 laboratoires), Université de Washington, Université de Houston, Université de Brasilia, Laurence Lemelle à l’ENS-Lyon, Steve Lory à Harvard Medical School, Boston.

Protéo-génomique d'une souche clinique de Pseudomonas aeruginosa, collaboration avec l'équipe EDyP et Harvard Medical School


dans notre institut

• Équipe « Gen&Chem » de Marie-Odile Fauvarque : interaction Pseudomonas/Drosophile, plate-forme CMBA (criblage de chimiothèques et phénotypique avec microscopie HC)
EDyP-Service (Yohann Couté) : analyses par spectrométrie de masse.



Financements additionnels




Mots clefs

Pseudomonas aeruginosa, toxine, mucoviscidose, SST3, SST6, translocon, aiguille, injectisome, interaction hôte-pathogène, interactome, chemogénomique, régulation, signalisation


Science en marche